Эффективность эзофагопротектора в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни с внепищеводной симптоматикой: результаты открытого наблюдательного многоцентрового исследования

Цель. Изучение влияния эзофагопротектора «Альфазокс» на экстраэзофагеальные симптомы у пациентов с ГЭРБ.

Материалы и методы. Проведено проспективное открытое многоцентровое пострегистрационное наблюдательное исследование. В исследование были включены 546 пациентов в возрасте от 6 до 85 лет (средний возраст больных 42,4 ± 16,9 года) с верифицированным при эндоскопии и/или рН-метрии диагнозом ГЭРБ и наличием у них экстраэзофагеальных симптомов болезни согласно результатам объективного обследования и консультаций специалистов. Лечащим врачом назначен курс лечения медицинским изделием «Альфазокс» (комбинации гиалуроновой кислоты и хондроитина сульфата) в соответствии с инструкцией по медицинскому применению. 51 исследователь в 26 городах России проводил набор пациентов. Исследование в хронологическом порядке состояло из визита скрининга и двух регистрируемых визитов (период наблюдения в рамках применения эзофагопротектора «Альфазокс»). Визит скрининга проводили в день поступления пациента. Визит 1 мог быть проведен в тот же день, что и визит скрининга, тогда как визит 2 — через 4–5 недель после визита 1 по окончании курса лечения. Во время каждого визита исследователь заполнял форму карты пациента (опросник RSI, опросник оценки частоты и тяжести пищеводных симптомов, опросник оценки пациентом удовлетворенности лечением по 5-балльной шкале Лайкерта).

Результаты. Согласно полученным результатам по завершении исследования у 42,7 % (95 % ДИ: 38,5–46,9) отмечалось полное исчезновение экстраэзофагеальных симптомов ГЭРБ (опросник RSI = 0 баллов). При сравнении средних значений суммарного балла RSI до и после лечения также был отмечен статистически значимый регресс с 13,8 балла (95 % ДИ: 13,2–14,4) на визите 1 до 2,0 балла (95 % ДИ: 1,8–2,2) на визите 2. Таким образом, снижение показателя суммарного балла было значительным — более чем на 80 % от исходного значения. При анализе динамики индивидуальных показателей шкалы RSI до и после лечения отмечен достоверный регресс выраженности всех симптомов заболевания. Доля пациентов, принимавших антацидсодержащие препараты на визите 1, значимо сократилась с 58,2 % (95 % ДИ: 54,0–62,4) до 15,2 % (95 % ДИ: 12,1–18,3) к визиту 2. Средний балл по шкале Лайкерта удовлетворенностью лечением составил 4,8 (95 % ДИ: 4,8–4,9), средний балл по шкале Лайкерта удовлетворенностью удобством применения «Альфазокса» — 4,7 (95 % ДИ: 4,6–4,7).

Вывод. Настоящее проспективное наблюдательное многоцентровое исследование продемонстрировало, что добавление Альфазокса к стандартной терапии ГЭРБ способствует достоверному регрессу как пищеводной, так и внепищеводной симптоматики, а также снижению потребности в приеме антацидных препаратов.

Ключевые слова: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, внепищеводные симптомы, эзофагопротектор 

Конфликт интересов. Наблюдательное исследование проведено при поддержке «Альфасигма Рус».

Благодарность: Авторы выражают искреннюю благодарность всем пациентам, которые согласились принять участие в данном исследовании, а также своим уважаемым коллегам из исследовательских центров, задействованных в проведении данного исследования, без которых данный труд был бы невозможен.

Группа исследователей протокола EXTRASOXX: Амеличкина Маргарита Константиновна, Белослудцева Ольга Александровна, Белянцева Наталья Вячеславовна, Бродичко Алена Ивановна, Бунева Валерия Евгеньевна, Бурханов Ринат Рифкатович, Васильев Роман Владимирович, Вершинина Гульнара Аташевна, Гильманов Альберт Альфредович, Гончарова Екатерина Юрьевна, Гурикова Ирина Анатольевна, Дудкина Ольга Александровна, Егорова Наталия Константиновна, Еремина Елена Юрьевна, Иванкова Анна Викторовна, Канюк Ирина Георгиевна, Карпенко Ксения Владимировна, Кашина Мария Александровна, Крищенко Валерий Николаевич, Кучина Екатерина Серимжановна, Ланг Виктор Яковлевич, Лапшина Ольга Николаевна, Лахин Владимир Владимирович, Малютина Наталия Михайловна, Маринчук Светлана Александровна, Мельникова Екатерина Владимировна, Мищерина Ольга Юрьевна, Моисеенко Елена Евгеньевна, Назарова Вероника Сергеевна, Назарова Ольга Валерьевна, Найденова Анна Георгиевна, Оферина Татьяна Владимировна, Пак Екатерина Сергеевна, Панёнков Андрей Николаевич, Петрова Татьяна Максимовна, Пильчук Елена Владимировна, Прилепская Светлана Ивановна, Пушкарева Ольга Николаевна, Сафина Диляра Дамировна, Сафонова Надежда Геннадьевна, Секретарева Лада Анатольевна, Сиднева Евгения Александровна, Смирнова Наталья Владимировна, Стародубцев Ярослав Владимирович, Стасева Ирина Вячеславовна, Степкина Яна Михайловна, Топалова Юлия Геннадьевна, Трибунская Светлана Александровна, Чикунова Марина Валерьевна, Шанава Олеся Анатольевна, Шмелева Елена Валерьевна.

Согласно современным представлениям гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) — это заболевание пищевода, обусловленное нарушением моторно-эвакуаторной функции органов гастроэзофагеальной зоны, приводящим к спонтанным и регулярно повторяющимся ретроградным забросам в пищевод желудочного и/или дуоденального содержимого [1, 2]. Патофизиология ГЭРБ носит мультифакторный характер, складывающийся из гетерогенных морфофункциональных нарушений, включая дисфункцию нижнего пищеводного сфинктера, увеличение частоты транзиторных релаксаций нижнего пищеводного сфинктера, наличие грыжи пищеводного отверстия диафрагмы, нарушения моторики пищевода, а также альтераций моторной функции желудка [3–5].

На сегодня ГЭРБ является одной из наиболее частых причин обращения за медицинской помощью на уровне первичного звена здравоохранения во многих странах, что обусловлено широкой распространенностью данного заболевания в мировой популяции [3, 6]. Согласно последним данным Global Burden of Disease Study в период с 1990 по 2017 год наблюдается значительный рост общемировых зарегистрированных случаев заболевания — с 424 миллионов (95 % ДИ: 372–477) до 709 миллионов (95 % ДИ: 626–795) [7]. Последний метаанализ J.S. Nirwan et al. (2020 г.), обобщивший результаты 102 исследований, продемонстрировал, что глобальная распространенность ГЭРБ составляет 13,98 % (95 % ДИ: 12,47–15,56) [8]. При этом наиболее высокая частота ГЭРБ отмечается в странах Северной Америки (19,55 %, 95 % ДИ: 15,60–23,83), а низкая — в странах Азии (12,92 %, 95 % ДИ: 10,51–15,53) [8]. Недавно опубликованное многоцентровое исследование распространенности симптомов ГЭРБ у пациентов поликлиник в России с использованием опросника клиники Мэйо показало, что в крупной выборке респондентов (n = 6132) частота заболевания составила 34,2 % [9].

Для ГЭРБ характерной чертой является хронический рецидивирующий паттерн симптоматики, оказывающий существенное негативное влияние на качество жизни больных [3, 10, 11]. Классическими клиническими проявлениями заболевания являются изжога, отрыжка и регургитация, однако в ряде случаев ГЭРБ представлена атипичными симптомокомплексами, которые называют экстраэзофагеальными [11–13]. Согласно глобальному Монреальскому консенсусу (2006 г.) в качестве экстраэзофагеальных синдромов, достоверно ассоциированных с ГЭРБ, рассматриваются кашель, ларингит, бронхиальная астма, а также эрозии твердых тканей зубов рефлюксной этиологии [14]. Ассоциации ГЭРБ с вышеперечисленными патологическими состояниями неоднократно были подтверждены в рамках систематических обзоров и метаанализов [15–18]. В крупнейшем проспективном мультицентровом когортном исследовании ProGERD (n = 6215) экстраэзофагеальные симптомы выявлялись у 32,8 % больных с изжогой [19]. Итальянское исследование показало, что у 74,4 % пациентов с ГЭРБ имеется по крайней мере один внепищеводный симптом, а ларингеаль ная симптоматика присутствует у большой доли пациентов (19,9–38,7 %) [20]. Аналогичные данные были получены в США, где сочетание ГЭРБ с ларингеальными симптомами наблюдалось у 26 % пациентов [21]. В этой стране в течение 11-летнего периода наблюдений зафиксировано повышение обращений больных к отоларингологам ввиду ларингофарингеального рефлюкса почти в 5 раз [22].

Рис. 1. Дизайн исследования

Согласно последним рекомендациям антисекреторная терапия с использованием ингибиторов протонной помпы (ИПП) является терапией первой линии в рамках индукции и поддержания ремиссии ГЭРБ [1, 2, 23, 24]. Вместе с тем эффективность терапии ИПП у пациентов с внепищеводными симптомами заболевания является субоптимальной. В частности, было продемонстрировано, что примерно у 50 % пациентов не наблюдается терапевтического ответа на лечение в 8—12-недельный период, а у 15 % отмечается лишь частичный ответ [25, 26]. Помимо этого, ИПП действуют только на патофизиологический вектор, связанный с продукцией соляной кислоты, и не способны уменьшать негативное действие других компонентов рефлюктата (включая пепсин и желчь) по отношению к слизистой оболочке пищевода и гортани [27]. В этой связи перспективной представляется оценка эффективности применения в комплексной терапии пациентов с внепищеводными симптомами ГЭРБ эзофагопротектора «Альфазокс», обволакивающего слизистую оболочку пищевода и выступающего в качестве механического барьера в отношении повреждающих факторов [28].

Целью настоящего исследования явилось изучение влияния эзофагопротектора «Альфазокс» на экстраэзофагеальные симптомы у пациентов с ГЭРБ.

Дизайн исследования

Проведено проспективное открытое многоцентровое пострегистрационное наблюдательное исследование по оценке влияния применения медицинского изделия «Альфазокс» на экстраэзофагеальные симптомы у пациентов с ГЭРБ. В исследование включались пациенты с верифицированным при эндоскопии и/или рН-метрии диагнозом ГЭРБ, наличием у них экстраэзофагеальных симптомов болезни (согласно результатам объективного обследования и консультаций специалистов), которым лечащим врачом назначен курс лечения медицинским изделием «Альфазокс» в соответствии с инструкцией по медицинскому применению. 51 исследователь в 26 городах России проводил набор пациентов.

Пациентов в рамках исследования наблюдали исключительно в период применения эзофагопротектора «Альфазокс». После прекращения этого периода пациент завершал свое участие в исследовании. Исследование в хронологическом порядке состояло из визита скрининга и двух регистрируемых визитов (период наблюдения в рамках применения эзофагопротектора «Альфазокс»). Визит скрининга проводили в день поступления пациента. Визит 1 мог быть проведен в тот же день, что и визит скрининга, тогда как визит 2 проводился через 4–5 недель после визита 1 по окончании курса лечения (рис. 1). Во время каждого визита исследователь заполнял форму карты пациента.

Критерии включения и невключения

Соответствие всем следующим критериям для включения в исследование:

• возраст от 6 лет;
• установленный диагноз ГЭРБ;
• наличие экстраэзофагеальных симптомов ГЭРБ (при исключении других причин, которые могут быть связаны с коморбидной патологией);
• назначение лечащим врачом курса лечения медицинским изделием «Альфазокс» по показаниям к применению;
• наличие подписанного пациентом информированного согласия на включение в исследование и обработку персональных данных.

Пациент не мог быть включен в исследование или должен был быть исключен из исследования, если соответствовал хотя бы одному из нижеприведенных критериев невключения/исключения:

• пищевод Баррета;
• злокачественные новообразования;
• язва желудка или двенадцатиперстной кишки в настоящее время или в прошлом году;
• гиперчувствительность или непереносимость гиалуроновой кислоты, хондроитин сульфата или полоксамера 407 в истории болезни;
• беременность, кормление грудью или фертильные женщины, не использующие методы контрацепции;
• участие в другом клиническом исследовании в настоящее время или в последние 30 дней;
• любые другие причины медицинского и немедицинского характера, которые, по мнению врача, могут препятствовать участию пациента в исследовании.

Конечные точки исследования

Первичные:

• доля (%) пациентов с полным исчезновением экстраэзофагеальных симптомов после лечения изделием Альфазокс (RSI = 0 баллов).

Вторичные:

• средняя разница в баллах по опроснику RSI для оценки частоты и тяжести экстраэзофагеальных симптомов ГЭРБ до и после лечения;
• средняя разница в сумме баллов по опроснику оценки частоты и тяжести пищеводных симптомов ГЭРБ до и после лечения;
• оценка частоты приема антацидсодержащих препаратов по требованию в период наблюдения;
• оценка пациентом удовлетворенности лечением по 5-балльной шкале Лайкерта.

Этические вопросы проведения исследования

Исследование было подготовлено и проведено в соответствии с законодательными, нормативными, отраслевыми стандартами и применимыми этическими требованиями. Протокол исследования (версия 1.4) был одобрен решением Независимого междисциплинарного комитета по этической экспертизе клинических исследований (выписка из протокола № 10 заседания от 11 июня 2021 года).

Статистическая обработка данных

Статистическая обработка данных осуществлялась с помощью специального программного обеспечения Statistica 10.0. Первичный и вторичный анализ представлены описательной статистикой. Для описания непрерывных переменных использованы среднее арифметическое значение, стандартное отклонение, 95 % доверительные интервалы. Категориальные переменные представлены в виде частотных процентов. Для тестирования значимости различий, нормально распределенных данных использованы соответствующие разновидности дисперсионного анализа с повторными измерениями (ANOVA repeated measures). В случае иных распределений использован тест Вилкоксона. Для тестирования значимости различий категориальных данных использованы тест хивадрат или точный тест Фишера. Анализ первичных и вторичных конечных точек проведен для полного набора данных (ITT, intention-to-treat — по намерению лечить). Различия между группами считались достоверными при р <0,05.

Популяция пациентов

Всего в исследование были включены 598 пациентов, однако по результатам проверки карт из последующего анализа были исключены записи 52 больных (недостающие критические данные для анализа). Финальную выборку составили 546 пациентов от 6 до 85 лет (средний возраст больных 42,4 ± 16,9 года).

Диагностика заболевания в исследуемой популяции базировалась на совокупных данных клинической картины (99,82 %), эзофагогастродуоденоскопии (90,84 %), теста ответа на ИПП (63,19 %), pH-метрии (8,97 %) и pH-импедансометрии (1,10 %). В структуре пациентов преобладали больные неэрозивной рефлюксной болезнью (47,80 %) в сравнении с больными рефлюкс-эзофагитом (44,52 %). В 7,69 % карт не было четкой категоризации по эндоскопическому варианту заболевания (исследование не проводилось по объективным причинам). В качестве метода исключения при верификации внепищеводной симптоматики ГЭРБ наиболее часто использовалась консультация специалиста: оториноларинголога (83,88 %), кардиолога (27,29 %) и пульмонолога (25,82 %). Предшествующая включению в исследование терапия главным образом состояла из использования ИПП (84,25 %), антацидных препаратов (14,10 %) и прокинетиков (10,26 %). В рамках настоящего исследования средний курс лечения составил 28,8 ± 2,9 дня с периодичностью приема эзофагопротектора 3,7 ± 0,5 раза в сутки.

Эффективность лечения

Экстраэзофагеальные симптомы. Для оценки эффективности купирования экстраэзофагеальных симптомов после лечения использовался валидизированный опросник RSI с оценкой динамики баллов между 1-м и 2-м визитом исследования. Наличие экстраэзофагеальных симптомов являлось критерием включения пациентов в исследование, то есть 100 % пациентов имели такие симптомы. По завершении курса лечения и периода наблюдений было подсчитано общее количество пациентов с полным отсутствием экстраэзофагеальных симптомов, то есть суммарный балл шкалы RSI был равен нулю. Согласно полученным результатам по завершении исследования у 42,7 % (95 % ДИ: 38,5–46,9) отмечалось полное исчезновение экстраэзофагеальных симптомов ГЭРБ (опросник RSI = 0 баллов) (рис. 2). При сравнении средних значений суммарного балла RSI до и после лечения также был отмечен статистически значимый регресс с 13,8 балла (95 % ДИ: 13,2–14,4) на визите 1 до 2,0 балла (95 % ДИ: 1,8–2,2) на визите 2 (рис. 3). Таким образом, снижение показателя суммарного балла было значительным и превышало 80 % исходного значения. При анализе динамики индивидуальных показателей шкалы RSI до и после лечения отмечен достоверный регресс выраженности всех симптомов заболевания (табл.).

Рис.2. Доля пациентов с внепищеводными проявлениями ГЭРБ по шкале RSI

Рис. 3. Динамика среднего балла шкале RSI

Пищеводные симптомы. Одновременно с контролем изменений внепищеводных симптомов в ходе исследования регистрировались и анализировались пищеводные симптомы ГЭРБ, их частота и тяжесть, на основе суммарного индекса по шкале оценки частоты и тяжести симптомов. Выраженность каждого из пищеводных симптомов за предшествующую оценке неделю оценивалась по 5-балльной шкале Лайкерта: 0 = симптом отсутствует, 1 = симптом причиняет небольшое беспокойство, 2 = симптом причиняет беспокойство, 3 = симптом причиняет сильное беспокойство и мешает повседневной деятельности, 4 = непереносимый симптом, не позволяющий осуществлять повседневную деятельность. Частота симптома за предшествующую оценке неделю оценивалась по следующей шкале: 0 = 0 дней в неделю, 1 = 1 день в неделю, 2 = 2–3 дня в неделю, 3 = 4–7 дней в неделю. Оценка каждого симптома в баллах оценивается как «выраженность симптома» × «частота симптома», максимальное значение = 12. У каждого пациента оценивается также сумма баллов: Σ баллов = Σ оценки в баллах по каждому симптому, максимальное значение для суммы баллов = 72. В общей популяции среднее значение суммарного балла на визите 1 составляло 17,2 балла (95 % ДИ: 16,1–18,3) с последующим регрессом к 0,9 балла (95 % ДИ: 0,7–1,0) на визите 2 (рис. 4). Таким образом, снижение показателя суммарного балла было значительным и превышало 90 % исходного значения.

Таблица. Динамика отдельных симптомов по шкале RSI

Рис. 4. Динамика среднего балла пищеводных симптомов по шкале оценки частоты и тяжести симптомов

Потребность в приеме антацидсодержащих препаратов. В ходе исследования нами была проверена гипотеза о возможном снижении частоты приема пациентами антацидсодержащих препаратов на фоне лечения изделием «Альфазокс». Полученные результаты показали, что доля пациентов, принимавших антацидсодержащие препараты на визите 1, значимо сократилась с 58,2 % (95 % ДИ: 54,0–62,4) до 15,2 % (95 % ДИ: 12,1–18,3) к визиту 2 (рис. 5).

Удовлетворенность лечением и удобство приема. На втором визите пациентам было предложено оценить удовлетворенность лечением и удобство приема эзофагопротектора «Альфазокс» по 5-балльной шкале Лайкерта. Результаты исследования продемонстрировали, что больные отметили высокий уровень этих интегральных показателей. Так, средний балл по шкале Лайкерта удовлетворенностью лечением составил 4,8 (95 % ДИ: 4,8–4,9), тогда как удобством применения Альфазокса — 4,7 (95 % ДИ: 4,6–4,7) (рис. 6).

Безопасность. В ходе исследования врачами не было создано ни одного отчета о нежелательных явлениях.

Рис. 5. Доля пациентов, принимающих антацидсодержащие препараты

Рис. 6. Распределение баллов по пятибалльной шкале Лайкерта при определении удовлетворенностью лечением (А) и удобством приема (Б)

ГЭРБ — это широко распространенное кислотозависимое заболевание, развивающееся на фоне нарушения двигательной функции верхних отделов желудочно-кишечного тракта, которое примерно у трети пациентов проявляется атипичными экстраэзофагеальными симптомами [3, 13, 19]. Эффективность монотерапии ИПП при внепищеводных проявлениях ГЭРБ остается дискутабельной. В частности, два метаанализа не выявили существенной пользы от применения этого класса препаратов у такой категории больных [29, 30], с другой стороны, определенная эффективность была показана в других двух метааналитических работах [31, 32]. Стоит отметить, что лимитированный эффект монотерапии ИПП в том числе связан с неэффективностью устранения повреждающего действия пепсина и желчи — важных компонентов агрессии при развитии повреждения пищевода и гортани [27, 33]. Это подтверждается данными одного из последних метаанализов, в котором не было выявлено достоверного регресса ларингоскопических признаков при внепищеводной форме ГЭРБ [32]. Пепсин воздействует на клетки гортани и внутриклеточные компартменты, такие как аппарат Гольджи и лизосомы, ввиду низкого значения их рН (5,0 и 4,0 соответственно) [27, 34]. Под воздействием пепсина происходит набухание клетки, что свидетельствует о формировании воспалительного компонента как при ГЭРБ, так и при ларингофарингеальном рефлюксе [19, 27]. Вышеназванное обуславливает необходимость поиска оптимизации стандартной терапии ГЭРБ с внепищеводными проявлениями [27, 35–37]. В этом контексте открываются перспективы использования эзофагопротекторов.

Эзофагопротекторы — это новая фармакологическая группа, представителем которой является биоадгезивная формула на основе гиалуроновой кислоты и хондроитина сульфата (Альфазокс), созданная для защиты слизистой оболочки пищевода [1, 28]. Известно, что хондроитин сульфат может специфически связываться с биоактивными молекулами, например пепсином, ингибируя его [38, 39]. Эффективность Альфазокса в комбинации с ИПП в сравнении с монотерапией ИПП неоднократно была продемонтрирована в рамках клинических исследований на популяциях пациентов с типичными формами ГЭРБ [40–43]. Настоящее проспективное наблюдательное многоцентровое исследование продемонстрировало, что добавление Альфазокса к стандартной терапии ГЭРБ способствует достоверному регрессу как пищеводной, так и внепищеводной симптоматики, а также снижению потребности в приеме антацидных препаратов. По завершении исследования была показана высокая удовлетворенность пациентов лечением, что отражалось на высоких баллах по шкале Лайкерта. Особенно важно то, что впервые эффективность Альфазокса изучалась у детей и подростков (от 6 до 18 лет) с внепищеводными проявлениями ГЭРБ и продемонстрировала свое убедительное преимущество. В целом полученные данные сопоставимы с недавно опубликованным наблюдательным исследованием J. Chmielecka-Rutkowska et al. (2019 г.) [44]. В работу польских авторов было включено более 50 пациентов с ларингеальной симптоматикой и верифицированным при помощи фиброоптической ларингоскопии ЛФР. Все пациенты принимали Альфазокс по 4 раза в день в течение 2 недель, при этом 47 % из них в комбинации с ИПП. Согласно полученным результатам, выраженность симптоматики и ларингоскопических признаков ЛФР, оцениваемых по шкалам RSI и RFS, значительно регрессировала на фоне терапии Альфазоксом. Пациенты, получавшие комбинацию Альфазокса с ИПП, отмечали более выраженную динамику купирования симптоматики заболевания [44]. По всей видимости, при применении Альфазокса протективный слой препарата, покрывающий слизистую оболочку гортани, защищает ее от повреждающих факторов (соляная кислота, пепсин) и ускоряет процесс заживления и регенерации. Данный факт обуславливает необходимость раннего назначения комбинированной терапии ИПП и эзофагопротектора «Альфазокс» у пациентов с внепищеводными проявлениями ГЭРБ для улучшения эффективности лечения и прогноза.